La seconda metà del Premio Balzan a Jules Hoffmann e Bruce Beutler sarà suddivisa in parti uguali fra due istituti, la CNRS Unit 9022 dell’Istituto di Biologia Molecolare e Cellulare dell’Università di Strasburgo e il Dipartimento di Genetica dello Scripps Research Institute di La Jolla. Sarà utilizzata per sostenere un comune impegno volto a delineare una modellizzazione del processo infiammatorio negli insetti e nei mammiferi. I due scienziati coinvolgeranno giovani ricercatori e ne guideranno l’attività nei rispettivi laboratori, conducendo un’analisi comparata della IMD (insetti) e del sistema TNF-TLR (mammiferi), due sistemi che attivano i processi infiammatori e svolgono un ruolo importante, oltre che nel combattere infezioni, nello sviluppo organico.

I processi infiammatori rappresentano uno dei principali problemi per la salute degli esseri umani. Studi sperimentali sul topo condotti negli anni ’80 da Beutler e colleghi hanno dimostrato che la citochina TNF (tumor necrosis factor) svolge un ruolo cruciale nelle infiammazioni. Il TNF controlla inoltre alcune fasi essenziali dello sviluppo (più esattamente, l’ontogenesi degli organi linfatici secondari). Un sistema regolatorio simile a quello attivato dalla citochina TNF fu scoperto nella drosophila nel laboratorio di Hoffmann, con una serie di brillanti studi a partire dalla fine degli anni ’80. Il sistema è stato chiamato IMD ed è stato dimostrato il suo ruolo di controllo nei confronti di alcune infezioni di origine batterica. Una delle fasi cruciali di questi studi è stata la pubblicazione su Cell nel 1996 di uno studio che mostra come il gene che codifica un recettore membranico chiamato Toll (già noto per il suo ruolo nello sviluppo della drosophila) è decisivo per il rilascio delle sostanze difensive dell’insetto contro una infezione di origine fungina. I geni coinvolti nella cascata che porta dal recettore Toll alla produzione dei peptidi antifungini e antibatterici (per i batteri Gram positivi), come dei meccanismi difensivi contro i batteri Gram negativi, furono successivamente identificati dal gruppo di Strasburgo. Queste scoperte sono state seguite dall’identificazione dei TLR (Toll Like Receptors) nei mammiferi, cioè la controparte dei recettori Toll degli insetti. Bruce Beutler ha il merito di aver compreso per primo la funzione difensiva dei TLR nei mammiferi e la loro relazione con la produzione di TNF. Mentre il sistema IMD comprende dei meccanismi sensori, non è così per il sistema TNF: piuttosto, il TNF può essere considerato come un’estensione distale del sistema dei TLR nei mammiferi. In effetti, i due sistemi dovrebbero essere considerati come un unico meccanismo difensivo, con i TLR (omologhi al Toll) in funzione di sensori.

 

La nostra conoscenza del sistema IMD è peraltro frammentaria, e con la seconda metà del Premio Balzan, lo scopo di Hoffmann è di fornire un’analisi approfondita delle proteine coinvolte in questo sistema, delle loro interazioni e funzioni. Ci si avvarrà in proposito di una nuova e potente tecnica di analisi proteomica, basata su esperimenti in vitro svolti con linee di cellule immunitarie. La maggior parte degli studi verranno svolti in collaborazione con il laboratorio di Beutler, che ha una grande competenza nei processi infiammatori e nella citochina TNF. La ricerca che si svolgerà nel laboratorio di Beutler sarà concentrata su attivatori endogeni dei TLR creati tramite mutazioni di proteine normalmente prive di potenziale attivatorio.

 

 

Dicembre 2007