James P. Allison e Robert D. Schreiber
USA
Premio Balzan 2017 per gli approcci immunologici nella terapia del cancro
I professori Schreiber e Allison sono stati artefici di un cambiamento di paradigma nel campo dell'immunologia tumorale. Il primo, per aver dimostrato che il sistema immunitario ricopre un ruolo fondamentale nella lotta e nella caratterizzazione dei tumori e aver introdotto il concetto di immunoediting soprattutto con riferimento alla fuga immunitaria (immuno-escape). Il secondo, per aver svelato le basi molecolari di questa fuga ed essere riuscito a bloccarla attraverso una terapia con anticorpi monoclonali, aumentando per la prima volta la sopravvivenza in pazienti affetti da melanoma metastatico. Entrambi hanno collaborato di recente, insieme ad altri scienziati, all'identificazione di neoantigeni tumore-specifici, un approccio che potrebbe portare allo sviluppo di efficaci vaccini anticancro personalizzati.


Robert Schreiber


Robert Schreiber è uno scienziato straordinario che si è inizialmente dedicato a chiarire la biochimica e la biologia molecolare cellulare delle citochine e in particolare il ruolo dell’interferone gamma nelle risposte immunitarie al cancro. È conosciuto soprattutto per l’importante contributo dato alla comprensione del ruolo del sistema immunitario nella distruzione e nel modellamento del cancro.
Robert Schreiber, insieme ai suoi colleghi, ha utilizzato topi normali e topi immunodeficienti geneticamente modificati per dimostrare che il sistema immunitario poteva eliminare il cancro appena insorto o mantenere le cellule cancerogene in uno stato dormiente immunomediato. Hanno inoltre mostrato che il sistema immunitario non soltanto distrugge tumori primari spontanei e indotti da carcinogeni (immunosorveglianza), ma modifica l’immunogenicità delle cellule tumorali selezionando le cellule tumorali meno immunogeniche che hanno maggiore probabilità di sopravvivere in un ospite immunocompetente (il cosiddetto immunoediting). Il lavoro di Schreiber non soltanto ha risolto una discussione lunga un secolo sul dubbio se il sistema immunitario influisce sullo sviluppo del cancro, ma ha anche creato la piattaforma concettuale e sperimentale su cui si basano tutte le attuali immunoterapie oncologiche di successo. La sua equipe ha rivelato i meccanismi soggiacenti l’immunoediting del cancro e ha dimostrato l’importanza di neoantigeni mutanti tumore-specifici come obiettivi di questo processo. Più specificamente, hanno dimostrato che il sistema immunitario riconosce i neoantigeni mutati tumore-specifici (che sono antigeni presenti nelle e sulle cellule tumorali, ma non in cellule normali) come elementi estranei e diventano bersaglio di distruzione da parte delle cellule T citotossiche.
Recentemente, Robert Schreiber ha dato inizio allo sviluppo di un approccio immunogenomico che identifica sequenze dai neoantigeni tumorali mutati che il sistema immunitario può meglio riconoscere e che possono portare allo sviluppo di una potente immunità citotossica, con mediazione da parte dei linfociti T, in grado di eliminare il tumore. Oggi Schreiber, direttore fondatore del Bursky Center for Human Immunology and Immunotherapy Programs, si dedica allo sviluppo di nuovi vaccini terapeutici contro il cancro, basati sui neoantigeni, che possano essere più specifici, più efficaci e più sicuri delle attuali immunoterapie per il cancro.
In breve, Robert Schreiber ha creato la moderna immunologia tumorale e lo ha fatto con la sua dimostrazione che i tumori si sviluppano spontaneamente nei topi immunocompromessi e suggerendo, e successivamente dimostrando, il concetto di immunoediting in cui le cellule tumorali modulano i loro antigeni per sfuggire all’attacco immunitario. Ne ha svelato le basi genetiche molecolari e la possibilità di invertire il processo con il blocco dei checkpoint. Questi dati hanno costituito un grande cambiamento.
Per le sue straordinarie scoperte è stato insignito di numerosi prestigiosi premi. Ricordiamo il suo ingresso nell’American Academy of Arts and Sciences e nella National Academy of Sciences degli Stati Uniti, nonché la nomina al Biden Blue Ribbon Panel sul Cancer Moonshot Program nel 2016. Ha inoltre ricevuto il Coley Award per l’eminente ricerca sull’immunologia base e oncologica del Cancer Research Institute, il Charles Rodolphe Brupbacher Prize per la ricerca sul cancro e il Lloyd J. Old Prize per l’immunologia oncologica dall’American Association for Cancer Research.


James Allison

James Allison ha descritto la struttura proteica del recettore dei linfociti T quando era Professore Assistente all’University of Texas Cancer Center, Science Park (Smithville) e, dopo essere passato alla University of California (Berkeley), ha focalizzato il suo interesse sulle interazioni tra cellule T effettrici citotossiche e cellule presentanti l’antigene (APCs) che le attiva. Ha scoperto che la CD28 è una importante molecola costimolatoria sulla superficie delle cellule T necessaria per la loro completa attivazione. Ha successivamente dimostrato che una proteina transmembrana di una cellula T, chiamata proteina 4 associata alla cellula T citotossica (CTLA-4), interrompe la coattivazione e trasmette un segnale inibitorio alle cellule T, impedendo loro di dare una risposta efficace contro le cellule tumorali. La capacità di regolare l’attività delle cellule T come conseguenza di questi studi ha portato a grandi progressi nel campo. Nel 2004 Allison passò al Memorial Sloan Kettering Cancer Research Center di New York per partecipare a esperimenti condotti su pazienti oncologici per aumentare l’efficienza dell’attacco citotossico della cellula T sulle cellule cancerose con l’eliminazione dell’effetto inibitore del freno CTLA-4 attraverso un anticorpo monoclonale diretto contro questa proteina.
Gli esperimenti clinici hanno avuto enorme successo e hanno dato ai pazienti migliori condizioni di sopravvivenza oltre a portare a una regressione durevole della patologia metastasica. Occorre sottolineare il fatto che James Allison è stato il primo ad applicare questo approccio quando la comunità medica metteva in dubbio l’applicabilità e l’efficacia di questa strategia. La procedura è stata approvata dalla FDA (Food and Drug Administration, USA) nel 2011. Gli studi iniziali erano stati condotti su pazienti affetti da melanoma, ma poiché la anti- CTLA-4 ha come bersaglio una molecola specifica del linfocita T e non una molecola tumore-specifica, sono stati condotti anche studi successivi che hanno dato risultati estremamente positivi in pazienti con tumori di tipo diverso, comprese le forme di cancro prostatico, polmonare, ovarico e pancreatico. Il lavoro di Allison con la CTLA-4 ha aperto un campo completamente nuovo chiamato “terapia dei checkpoint immunologici”.
Ancora una volta, occorre sottolineare che senza l’energia e il carisma di James Allison, questa strategia anti-tumorale non avrebbe raggiunto l’attuale livello di sviluppo e probabilmente non sarebbe mai stata applicata ai pazienti. Oggi si stanno sviluppando nuovi agenti su vasta scala per bloccare i checkpoint inibitori, quale il sistema PD-1/PD-L1, scoperto da Tasuku Honjo, Lieping Chen e colleghi, agenti che hanno dimostrato di avere effetti clinici benefici sui pazienti.
Per questa scoperta fondamentale nell’immunologia oncologica e nella immunoterapia James Allison ha ricevuto numerosi riconoscimenti prestigiosi, tra cui il Lasker Clinical Medical Research Award nel 2015. Allison è membro della National Academy of Sciences degli Stati Uniti e della National Academy of Medicine ed è appena stato eletto membro della American Academy of Arts and Sciences.
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