USA

Jeffrey I. Gordon

Premio Balzan 2021 per microbioma in salute e in malattia

Per aver fondato il campo di ricerca sul microbioma umano e aver rivoluzionato la nostra comprensione del suo ruolo in salute e malattia, nonché nel nostro stato nutrizionale.

Non siamo mai soli. Spinti dalla rivoluzione della genomica, diventa sempre più evidente che siamo miscele assai complesse di parti cellulari e genetiche umane e microbiche che, di norma, operano insieme in regime di mutuo soccorso. I nostri partner microbici comprendono membri di tutti e tre i regni della vita sulla Terra (Batteri, Archei ed Eucarioti) e i loro virus. Essi colonizzano varie parti del nostro corpo (bocca, apparato respiratorio, pelle, tratto gastrointestinale, vagina) fin dalla nascita. L’intestino ospita la nostra più grande comunità microbica – decine di trilioni di organismi i cui genomi contengono collettivamente ~100 volte più geni del nostro genoma umano e ci forniscono capacità funzionali che noi non abbiamo dovuto sviluppare da soli. Questa visione espansiva del ‘sé’ solleva questioni essenziali sui meccanismi tramite i quali le nostre comunità microbiche (microbiota) e i loro geni (microbiomi) si costituiscono e si mantengono, come si adattano a condizioni mutevoli, e quali funzioni svolgano. I primi illuminanti risultati di largo respiro a questo riguardo vennero segnalati a metà degli anni Novanta del secolo scorso da Jeffrey Gordon della Washington University di St. Louis, Missouri, dove si è formato e ha percorso l’intero cursus honorum, da docente incaricato di Medicina e Chimica Biologica fino alla sua posizione attuale con titolo di Distinguished University Professor e direttore di un centro interdisciplinare di ricerche sul genoma, il Center for Genome Sciences and Systems Biology. All’inizio il laboratorio di Jeffrey Gordon si concentrava sullo sviluppo intestinale, vale a dire su come l’epitelio che riveste l’intestino determina e mantiene le sue diverse funzioni per tutta la lunghezza dell’intestino. I suoi studi su topi geneticamente modificati lo hanno portato a suggerire che l’‘identità posizionale’ di queste cellule è stata forgiata in maniera sensibile da indicatori ambientali. Jeffrey Gordon si è indirizzato verso il microbiota alla ricerca di queste ‘istruzioni’ di posizionamento. Nel 1996 ha riferito che l’inserzione di una significativa singola specie batterica dell’intestino umano – il Bacteroides thetaiotao-micron (Bt) – in colonie di topi allevati inizialmente in condizioni sterili (‘privi di batteri’) attivava un programma di sviluppo di produzione espansiva dell’epitelio intestinale degli zuccheri complessi della superficie cellulare (polisaccaridi), ma solo se il Bt aveva geni funzionali per utilizzare tali polisaccaridi come nutrienti. Tale scoperta ha messo in risalto l’importanza delle relazioni di condivisione di nutrienti nello stabilire e mantenere le simbiosi ospite-microbi nell’intestino. Ha poi dimostrato la fattibilità di colonizzare animali privi di batteri con comunità definite di crescente complessità e diversità, composte da membri del microbiota intestinale umano provenienti da colture e con genoma sequenziato. Grazie a tale incredibile risultato, per la prima volta degli scienziati sono stati in grado di utilizzare questi animali ‘gnotobiotici’, la cui cittadinanza microbica potrebbe essere manipolata in maniera sistematica, per affrontare domande fondamentali quali: in che modo i membri del microbiota intestinale umano cooperano, competono, e riescono a influire sulla fisiologia del loro ospite in diversi ambienti nutritivi, metabolici e genetici. Nasceva così un nuovo campo di ricerca – dall’immenso potenziale per la biologia di base e per la biomedicina, il cui padre è chiaramente Jeffrey Gordon. Negli anni seguenti, lui e il suo gruppo hanno riferito una serie di rivoluzionarie scoperte che collegano il microbioma umano a due problemi sanitari mondiali: l’obesità e la malnutrizione infantile. La sua scoperta che trapiantando il microbiota intestinale da topi geneticamente obesi, o da esseri umani obesi, in topi privi di batteri si provocava un aumento di adiposità e si alteravano i fenotipi metabolici rispetto al microbiota di un donatore magro ha aperto la porta al concetto che le comunità microbiche, non soltanto i singoli organismi, sono in grado di determinare lo stato di salute. Le sue scoperte hanno sensibilmente modificato la ‘teoria dei germi’. I suoi risultati sono stati usati dai National Institutes of Health degli Stati Uniti per giustificare la necessità e la tempestività di progetti sul microbioma umano. La denutrizione è la causa principale di morte nel mondo tra i bambini sotto i cinque anni di età e non si spiega esclusivamente con l’assenza di risorse alimentari. Inoltre, le terapie attuali restano inadeguate. Negli studi su coorti di nascita condotti in numerosi paesi a basso e medio reddito, Jeffrey Gordon e la sua squadra hanno identificato ceppi batterici che ‘discriminano in base all’età’ i cui mutevoli schemi di rappresentazione nel microbiota in via di sviluppo definiscono collettivamente un programma di costituzione di comunità intestinale normale nei neonati e bambini sani. Jeffrey Gordon ha scoperto che questo programma è sostanzialmente completo entro la fine del secondo anno di vita postnatale, ma che esso è alterato nei bambini con moderata o severa malnutrizione acuta, che rimangono con un microbiota immaturo. Inoltre, ‘l’immaturità’ del loro microbiota non viene riparata dalle terapie attuali. Tramite il trapianto di un microbiota da bambini sani o denutriti in topi privi di batteri, Jeffrey Gordon e la sua squadra hanno identificato ceppi batterici che favoriscono la crescita. Tali ceppi, alcuni dei quali sono sottorappresentati nel microbiota immaturo, sono diventati gli obbiettivi terapeutici di Jeffrey Gordon. Per sviluppare cure culturalmente accettabili, economicamente accessibili e facilmente estendibili, Jeffrey Gordon ha messo alla prova diverse combinazioni di alimenti complementari del Bangladesh (per esempio quelli che vengono dati ai bambini per svezzarli) in topi e maialini gnotobiotici colonizzati con comunità intestinali provenienti da bambini iponutriti del Bangladesh. I risultati hanno portato a prototipi di alimentazione complementare contenente microbiota (MDCF) che hanno aumentato l’idoneità e gli effetti benefici dei ceppi batterici presi in considerazione. Nel trasferimento di questi risultati agli esseri umani, una delle loro forme principali di MDCF ha prodotto tassi sensibilmente maggiori di aumento ponderale nei bambini del Bangladesh affetti da malnutrizione acuta moderata rispetto agli alimenti terapeutici pronti all’uso attualmente esistenti; tale risposta all’MDCF è stata collegata all’attività di ripristino del microbiota e alle alterazioni nei regolatori chiave di molteplici elementi per una crescita sana. In conclusione, il Professor Gordon ha svolto un ruolo pionieristico per la nostra comprensione della funzione essenziale del microbioma intestinale nella salute e nella malattia degli esseri umani. Le sue rivoluzionarie scoperte scientifiche hanno aperto la strada a nuovi approcci terapeutici per molte devastanti malattie. I suoi sforzi per raggiungere una conoscenza più approfondita delle interrelazioni tra gli alimenti che consumiamo e le nostre comunità microbiche intestinali promettono un cambiamento fondamentale nella nostra comprensione di come gli ingredienti alimentari sono legati alla salute umana e di come fronteggiare la sfida mondiale della malnutrizione. Il campo del microbioma da lui fondato è cresciuto vertiginosamente a livello mondiale nella sfera accademica e nelle industrie farmaceutiche e biotecnologiche: dal suo laboratorio proviene la futura generazione di leader in tale ambito.